Инструкция по применению
ПегасисR (PEGASYSR)
ПЭГ-интерферон альфа-2а (40 кДа)
Противовирусное средство Полезная информация: Почему Пегасис?
Как действует Пегасис?
Пегинтрон или Пегасис?
Состав и форма выпуска
Один флакон с разовой дозой готового раствора для подкожного введения содержит:
ПЭГ-интерферона альфа-2а (40 кДа) 135 мкг/1.0 мл, 180 мкг/1.0 мл
Наполнители: натрия хлорид, полисорбат 80, спирт бензиловый, натрия ацетат, кислота уксусная, вода для инъекций.
Описание
Прозрачный раствор от бесцветного до светло жёлтого цвета
Фармакологическое действие
При конъюгации ПЭГ (бис-монометоксиполиэтиленгликоля) с интерфероном альфа-2а образуется пэгилированный интерферон альфа-2а. Интерферон альфа-2а производится биосинтетическим методом по технологии рекомбинантной ДНК и является производным продуктом клонированного гена человеческого лейкоцитарного интерферона, введенного и экспрессирующегося в клетках E. coli. Структура ПЭГ непосредственно влияет на клинико-фармакологические характеристики ПегасисаR. В частности, размер и степень разветвленности ПЭГ с молекулярной массой 40 кДа определяет показатели всасывания, распределения и выведения ПегасисаR.
Механизм действия
Интерфероны связываются со специфическими рецепторами на поверхности клеток, запуская сложный внутриклеточный сигнальный механизм и быструю активацию транскрипции генов.Стимулированные интерфероном гены модулируют многие биологические эффекты, включая подавление вирусной репликации в инфицированных клетках, подавление пролиферации клеток и иммуномодуляцию.
Эффективность
Клинические исследования продемонстрировали эффективность ПегасисаR в лечении больных хроническим гепатитом С, в том числе, с компенсированным циррозом печени.
Монотерапия Пегасисом
Больные с циррозом печени. В исследовании NV15495 взрослых пациентов с компенсированным хроническим гепатитом С и наличием HCV РНК, с гистологически подтвержденным диагнозом цирроза или начинающегося цирроза, ранее не получавших лечение интерфероном, методом рандомизации распределяли в группы на лечение либо инъекциями РоферонаR-А по 3 млн МЕ/день три раза в неделю, либо инъекциями ПегасисаR в дозе 90 мкг один раз в неделю или в дозе 180 мкг один раз в неделю в течение 48 недель, после чего пациентов наблюдали в течение 6 месяцев без лечения. В исследование вошел 271 больной (исходно - 72% мужчин, 88% лиц европеоидной расы, 78% с циррозом печени, 21% с начинающимся циррозом, 56% инфицированы вирусом генотипа 1).
Больные с циррозом печени или без него. В два исследования - NV15496 и NV15497 - вошли взрослые пациенты с компенсированным хроническим гепатитом С, повышением АЛТ, наличием антител к вирусу гепатита С, HCV РНК, ранее не получавшие интерферон.
В исследовании NV15496 методом рандомизации пациентов распределяли на лечение либо инъекциями РоферонаR-А по 3 МЕД 3 раза в неделю, либо инъекциями ПегасисаR в дозе 135 мкг один раз в неделю или в дозе 180 мкг один раз в неделю в течение 48 недель, после чего пациентов наблюдали в течение 6 месяцев без лечения. В исследование вошли 639 больных (исходно - 68% мужчин, 86% лиц европеоидной расы, 18% с циррозом печени или с начинающимся циррозом, средний индекс гистологической активности Кноделля 9, 66% инфицированы вирусом генотипа 1).
В исследовании NV15497 методом рандомизации пациентов распределяли на лечение либо инъекциями РоферонаR-А по 6 МЕД 3 раза в неделю в течение 12 недель, затем по 3 МЕД 3 раза в неделю в течение 36 недель, либо инъекциями ПегасисаR в дозе 180 мкг один раз в неделю в течение 48 недель, после чего пациентов наблюдали в течение 6 месяцев без лечения. В исследование вошел 531 больной (исходно - 67% мужчин, 85% лиц европеоидной расы, 13% с циррозом печени или с начинающимся циррозом, средний индекс гистологической активности Кноделля 9, 62% инфицированы вирусом генотипа 1).
Фармакокинетика
Фармакокинетику ПегасисаR изучали у здоровых добровольцев и у лиц, инфицированных вирусом гепатита С.
Всасывание
После однократного подкожного введения 180 мкг ПегасисаR здоровым лицам концентрации препарата в сыворотке начинают определяться в пределах 3 - 6 часов. Через 24-48 часов сывороточные концентрации достигают 80% от максимальных. Всасывание ПегасисаR продолжительное, максимальные концентрации в сыворотке отмечаются через 72 - 96 часов после введения препарата. Абсолютная биодоступность ПегасисаR составляет 84% и аналогична таковой интерферона альфа-2а.
Распределение
ПегасисR обнаруживается преимущественно в кровотоке и внеклеточной жидкости. У человека объем распределения в равновесном состоянии (Vss) после внутривенного введения составляет 6 - 14 л. По данным масс-спектрометрии и ауторадиолюминографии отдельных тканей и всего организма, у крыс ПегасисR, помимо пребывания в крови в высоких концентрациях, попадает в ткань печени, почек и костного мозга. После однократного внутривенного введения радиоактивно меченного ПегасисаR в головном мозге радиоактивность не обнаруживалась.
Метаболизм
Биотрансформация представляет собой основной механизм клиренса неизмененного ПегасисаR. Особенности метаболизма ПегасисаR охарактеризованы не полностью, однако исследования на крысах указывают, что главным органом, осуществляющим выведение радиоактивно меченного препарата или его метаболитов, являются почки.
Выведение
У человека системный клиренс ПегасисаR равняется примерно 100 мл/час, что в 100 раз ниже, чем аналогичный показатель для исходного интерферона альфа-2а. После внутривенного введения период полувыведения терминальной фазы для ПегасисаR составляет около 60 часов (у стандартного интерферона - 3-4 часа). После подкожного введения период полувыведения терминальной фазы длиннее - около 80 часов (диапазон от 50 до 140 часов у большинства больных). Период полувыведения терминальной фазы после подкожного введения может отражать не выведение, а продолжительное всасывание ПегасисаR.
При введении ПегасисаR 1 раз в неделю здоровым лицам и больным хроническим гепатитом С отмечается дозо-зависимое увеличение экспозиции к препарату. В таблице 3 представлены фармакокинетические параметры ПегасисаR у здоровых лиц (после однократного подкожного введения в дозе 180 мкг) и у больных хроническим гепатитом С, получавшим его в дозе 180 мкг 1 раз в неделю в течение 48 недель.
Таблица 3. Фармакокинетические параметры ПегасисаR при однократном и многократном введении в дозе 180 мкг
Фармакокинетический параметр ПегасисаR Здоровые лица, п/к введение в дозе 180 мкг (n=50) Больные хроническим гепатитом С в исследовании NV16496, лечение в дозе 180 мкг п/к (n=16)
Однократное введение, среднее +° SD
(диапазон) Однократное введение, среднее +°SD
(диапазон) На 48 неделе, среднее +° SD
(диапазон)
Смакс (нг/мл) 14+°5
(6 - 26) 15 +°4
(7 - 23) 26 +° 9
(10 - 40)
Тмакс (час) 92 +°27
(48 - 168) 80 +° 28
(23 - 119) 45 +° 36
(0 - 97)
AUC1-168 (нг х час/мл) 1725 +°586
(524 - 3013) 1820 +°586
(846 - 2609) 3334 +°994
(1265 - 4824)
Клиренс (мл/час) 94 +°56
(34 - 337) 83 +°50
(33 - 186) 60 +°25
(37 - 142)
Соотношение максимальной и минимальной концентрации на 48 неделе Не применимо Не применимо 1.7 +°0.4
(1.1 - 2.5)
Кумуляция (AUC48 неделя/AUCразовое введение Не применимо Не применимо 2.3 +° 1.0
(1.1 - 4.0)
У больных хроническим гепатитом С через 5-8 недель терапии ПегасисомR один раз в неделю сывороточные концентрации препарата становятся в 2-3 раза выше, чем после однократного введения. После 8-й недели лечения с введением препарата один раз в неделю дальнейшей кумуляции не происходит. Через 48 недель терапии соотношение максимальной и минимальной концентрации составляет около 1.5 - 2.0. Концентрации ПегасисаR в сыворотке поддерживаются в течение недели (168 часов) после введения (рисунок 1).
Рисунок 1. Средние равновесные концентрации ПегасисаR у больных хроническим гепатитом С в исследовании NV15496
Фармакокинетика и фармакодинамика в особых популяциях
Больные с нарушением функции почек
Фармакокинетические данные, полученные у 23 лиц с клиренсом креатинина в диапазоне от более 100 мл/мл (нормальная функция почек) до 20 мл/мин (выраженная почечная недостаточность), не выявили достоверной связи между фармакокинетикой ПегасисаR и клиренсом креатинина. У лиц с наиболее выраженной почечной недостаточностью ПегасисR вызывал гораздо менее выраженное повышение активности ОАС. Влияние почечной недостаточности на фармакокинетику ПегасисаR минимально.
Переносимость ПегасисаR и нежелательные явления после его однократного подкожного введения в дозе 90 мкг пациентам с поражением почек были такими же, как у здоровых лиц; их частота при почечной недостаточности повышалась незначительно. Нежелательные явления и лабораторные отклонения, отмеченные в ходе исследования, соответствовали тем, которые ожидаются при лечении интерфероном (см. 'Меры предосторожности').
Пол
Фармакокинетические показатели после однократного подкожного введения ПегасисаR здоровым лицам женского и мужского пола были сопоставимыми.
Больные пожилого и старческого возраста
У лиц старше 62 лет всасывание ПегасисаR после однократного подкожного введения в дозе 180 мкг было замедленным, но таким же продолжительным, как и у здоровых лиц более молодого возраста (Тмакс у пожилых - 115 часов, у молодых - 82 часа). Площадь под кривой 'концентрация - время' (AUC) умеренно увеличивалась (1663 и 1295 нг х час/мл, соответственно), но максимальные концентрации в двух возрастных группах были одинаковыми (9.1 и 10.3 нг/мл). С учетом данных по экспозиции к препарату, фармакодинамическому ответу и переносимости, модификация дозы у пациентов старческого возраста не требуется (см. 'Способ применения и режим дозирования').
Больные с циррозом и без цирроза
Фармакокинетика ПегасисаR у здоровых лиц и больных гепатитом С одинакова. У больных с компенсированным циррозом экспозиция к препарату и фармакокинетические характеристики были такими же, как у больных без цирроза.
Показания
Лечение больных хроническим гепатитом С без цирроза или с компенсированным циррозом у взрослых.
Способ применения и режим дозирования
Стандартный режим дозирования
Рекомендованная доза ПегасисаR составляет 180 мкг один раз в неделю подкожно в течение 48 недель.
Особые указания по дозированию (модификация дозы)
Общие
Если модификация дозы требуется из-за клинических или лабораторных реакций средней и тяжелой степени, обычно бывает достаточно снизить дозу до 135 мкг. Однако в некоторых случаях требуется уменьшать дозу до 90 мкг или 45 мкг. После разрешения побочных реакции можно рассмотреть вопрос о повторном увеличении дозы, вплоть до прежней (см. 'Меры предосторожности' и 'Нежелательные явления').
Гематологические
Уменьшение дозы рекомендуется при снижении числа нейтрофилов до менее 750 клеток в 1 мкл. У больных с абсолютным числом нейтрофилов менее 500 клеток в 1 мкл лечение следует прервать до тех пор, пока этот показатель не превысит 1000 клеток в 1 мкл. Применение ПегасисаR следует возобновить в дозе 90 мкг под контролем числа нейтрофилов.
Уменьшение дозы до 90 мкг рекомендуется при снижении числа тромбоцитов до менее 50000 клеток в 1 мкл. У больных с абсолютным числом нейтрофилов менее 25000 клеток в 1 мкл препарат нужно отменить совсем.
Связанные с функцией печени
У больных хроническим гепатитом С отмечаются частые колебания повышенной активности функциональных печеночных проб. При лечении ПегасисомR, как и другими альфа-интерферонами, в том числе пациентов, находящихся в вирусологической ремиссии, наблюдалось повышение активности АЛТ по сравнению с исходным уровнем. При прогрессирующем повышении АЛТ, по сравнению с показателями до лечения, дозу ПегасисаR нужно вначале уменьшить до 90 мкг. Если активность АЛТ продолжает увеличиваться, несмотря на снижение дозы, или сопровождается повышением концентрации билирубина или признаками декомпенсации печеночного процесса, препарат следует отменить.
Особые группы больных
Почечная недостаточность
Больным с нарушением функции почек коррекции дозы не требуется. У больных, нуждающихся в гемодиализе, применение ПегасисаR не изучалось (см. 'Меры предосторожности').
Печеночная недостаточность
Судя по данным о фармакокинетике, переносимости и безопасности, полученным в клинических исследованиях, больным с циррозом печени (класс А по Чайлд-Пью) коррекция дозы не требуется. У больных с декомпенсированным поражением печени применение ПегасисаR не изучалось (см. 'Меры предосторожности').
Дети
Безопасность и эффективность препарата у лиц моложе 18 лет не установлены. Раствор ПегасисаR для инъекций содержит бензиловый спирт, поэтому препарат не следует назначать новорожденным и грудным детям (см. 'Меры предосторожности').
Больные старческого возраста
Судя по данным о фармакокинетике, переносимости и безопасности, полученным в клинических исследованиях, больным старческого возраста коррекции дозы не требуется.
Противопоказания
Повышенная чувствительность к альфа-интерферонам, к продуктам жизнедеятельности E. coli, к полиэтиленгликолю или любому другому компоненту препарата; аутоиммунный гепатит.
Побочные действия
При лечении ПегасисомR можно ожидать тех же побочных реакций, которые отмечаются при использовании других альфа-интерферонов.
Данные клинических исследований
Частота и степень тяжести наиболее распространенных реакций при лечении ПегасисомR и интерфероном альфа-2а одинакова.
Самые распространенные побочные реакции при лечении ПегасисомR в дозе 180 мкг были выражены, как правило, легко или умеренно и купировались без коррекции дозы или отмены препарата.
В клинических исследованиях частота отмены лечения у всех больных, обусловленной нежелательными явлениями и лабораторными нарушениями, составляла 10% как при лечении интерфероном, так и ПегасисомR. Лабораторные отклонения привели к отмене ПегасисаR только у 2% больных. Частота отмены препарата у пациентов с циррозом была такой же, как у всех больных в целом.
В клинических исследованиях лечение ПегасисомR получили более 1000 пациентов. В таблице 4 приводится побочные реакции, отмеченные у > 10% из 604 больных при лечении ПегасисомR в дозе 180 мкг и у 584 больных, получавших препарат сравнения.
Таблица 4. Побочные реакции, возникавшие у > 10% больных хроническим гепатитом С в клинических исследованиях.
ИФН 3 млн МЕ/д n=323 n (%) ИФН 6/3 млн МЕ/д n=261 n (%) ПЭГ-ИФН 180 мкг n=604 n (%)
Общие
Слабость 147 (46) 152 (58) 309 (51)
Тремор 134 (41) 112 (43) 202 (33)
Лихорадка 94 (29) 141 (54) 212 (35)
Реакции в месте инъекции 71 (22) 40 (15) 133 (22)
Боли 46 (14) 27 (10) 73 (12)
Желудочно-кишечный тракт
Тошнота 101 (31) 80 (31) 148 (25)
Диарея 44 (14) 48 (18) 103 (17)
Боли в животе 50 (15) 35 (13) 92 (15)
Тошнота и рвота 19 (6) 25 (10) 33 (5)
Обмен веществ и состояние питания
Анорексия 37 (11) 61 (23) 104 (17)
Опорно-двигательный аппарат
Боли в мышцах 115 (36) 108 (41) 218 (36)
Боли в суставах 87 (27) 82 (31) 162 (27)
Боли в спине 31 (10) 27 (10) 51 (8)
Нервная система
Головная боль 174 (54) 165 (63) 326 (54)
Нарушение сна 78 (24) 57 (22) 119 (20)
Головокружение (кроме системного) 33 (10) 39 (15) 94 (16)
Нарушение концентрации 31 (10) 26 (10) 48 (8)
Психическая сфера
Депрессия 51 (16) 57 (22) 113 (19)
Раздражительность 67 (21) 29 (11) 87 (14)
Кожа и подкожная клетчатка
Алопеция 78 (24) 92 (35) 141 (23)
Зуд 20 (6) 24 (9) 68 (11)
Побочные реакции, встречавшиеся при лечении ПегасисомR с частотой > 2%, но менее 10%, включали астению, сонливость, боли в грудной клетке, гриппоподобный синдром, недомогание, приливы, зябкость, нарушение памяти, парестезии, нарушение вкусовых ощущений, слабость, гипэстезии, тремор, мышечные судороги, боли в шее, дерматит, усиление потливости, сыпь, сухость кожи, ночные поты, реакции фотосенсибилизации, сухость во рту, кровоточивость десен, язвенный стоматит, тревогу, изменения настроения, снижение либидо, нервозность, агрессивность, снижение массы тела, кашель, одышку, боли в горле, назофарингит, нарушение зрения, воспалительные заболевания глаз, гипотиреоз, сердцебиения.
У пациентов, получавших ПегасисR в клинических исследованиях, как и при лечении другими интерферонами, описаны отдельные случаи следующих нежелательных явлений: нарушение функции печени, жировая дистрофия печени, холангит, аритмии, нарушения поведения, включая суицидальную настроенность и суицидальные попытки, сахарный диабет, аутоиммунные феномены, периферическая нейропатия, язвенная болезнь, желудочно-кишечные кровотечения, обратимые реакции со стороны поджелудочной железы (например, повышение активности амилазы и липазы без болей или с болями в животе), язвы роговицы, инфекции, эндокардит, пневмония, интерстициальн пневмонит с летальным исходом, эмболия легочной артерии, кома, передозировка лекарственных препаратов. Кроме того, при лечении ПегасисомR ,описаны миозит и кровоизлияние в головной мозг.
Лабораторные показатели
Гематология. Как и применение других интерферонов, лечение ПегасисомR в дозе 180 мкг сопровождалось снижением гематологических показателей, которые, как правило, улучшались после коррекции дозы и возвращались к исходному уровню в пределах 4 - 8 недель после прекращения терапии (см. 'Меры предосторожности' и 'Способ применения').
Хотя лечение ПегасисомR в дозе 180 мкг сопровождалось небольшим постепенным снижением уровня гемоглобина и гематокрита, модификация дозы по поводу анемии требовалась менее, чем 1% больных, в том числе с циррозом.
Терапия ПегасисомR сопровождалась снижением как общего числа лейкоцитов, так и абсолютного числа нейтрофилов. В то или иное время терапии снижение абсолютного числа нейтрофилов до уровня менее 500 клеток в 1 мкл отмечалось примерно у 4% пациентов.
Применение ПегасисаR сопровождается уменьшением числа тромбоцитов. В клинических исследованиях снижение числа тромбоцитов до уровня менее 50000 клеток в 1 мкл отмечалось примерно у 5% больных, чаще всего у пациентов с циррозом и имевших исходное число тромбоцитов около 75000 клеток в 1 мкл.
Функция щитовидной железы. Лечение ПегасисомR сопровождалось клинически значимыми изменениями лабораторных показателей функции щитовидной железы, требовавших клинических мероприятий (см. 'Меры предосторожности'). Частота этих изменений была такой же, как при лечении другими интерферонами.
Меры предосторожности
Лечение ПегасисомR должно проводиться под наблюдением квалифицированного врача, поскольку оно может вызывать умеренные или тяжелые нежелательные явления, требующие уменьшения дозы, временного прерывания или полного прекращения терапии.
У больных, получающих интерфероны, в том числе ПегасисR, могут развиваться тяжелых психические побочные реакции. У пациентов, как ранее страдавших, так и не страдавших психическими заболеваниями, могут возникнуть депрессия, суицидальная настроенность и суицидальные попытки. У больных с депрессией в анамнезе ПегасисR следует использовать с осторожностью, при этом врач должен наблюдать пациента на предмет появления признаков депрессии. Еще до начала лечения ПегасисомR, врачам следует информировать пациентов о возможности развития депрессии а пациенты должны немедленно сообщать врачу о любом признаке депрессии; в таких случаях необходимо обратиться за помощью к психиатру и рассмотреть вопрос о целесообразности отмены терапии (см. 'Побочные действия').
Лечению препаратами интерферона, в том числе, ПегасисомR, могут сопутствовать сердечно-сосудистые реакции, такие как артериальная гипертензия, суправентрикулярные аритмии, боли в грудной клетке и инфаркт миокарда, поэтому пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями ПегасисR следует назначать с осторожностью.
Безопасность и эффективность применения ПегасисаR у пациентов с декомпенсированной патологией печени не установлены, поэтому назначать препарат этим больным не рекомендуется. Если в ходе применения ПегасисаR развиваются признаки печеночной декомпенсации, его следует отменить. У больных, получающих лечение ПегасисомR, как и другими альфа-интерферонами, в том числе, у пациентов, находящихся в вирусологической ремиссии, наблюдалось повышение активности АЛТ по сравнению с исходным уровнем. Если активность АДТ продолжает увеличиваться, несмотря на снижение дозы, или сопровождается повышением концентрации билирубина или признаками декомпенсации процесса в печени, препарат следует отменить (см. 'Способ применения').
Как и в отношении других интерферонов, необходимо соблюдать осторожность при назначении ПегасисаR в комбинации с другими потенциально миелотоксичными препаратами.
ПегасисR назначают с осторожностью больным с исходным числом нейтрофилов менее 1500 клеток в 1 мкл, тромбоцитов - менее 75000 клеток в 1 мкл или имеющим уровень гемоглобина менее 10 г/дл (см. 'Способ применения).
При введениии Пегасиса, как и при введении белковых препаратов могут развиваться анафилактоидные реакции. В таких случаях препарат отменяют и немедленно назначают соответствующую медикаментозную терапию.
Препарат не предназначен для использования у новорожденных и грудных детей. Описаны редкие случаи летальных исходов у новорожденных и грудных детей, связанным с чрезмерным воздействием бензилового спирта. Количество бензилового спирта, которое вызывает у новорожденных и грудных детей явления токсичности или побочные действия, неизвестно (см. 'Способ применения').
При лечении альфа-интерферонами описано обострение аутоиммунных заболеваний, поэтому у пациентов с аутоиммунными заболеваниями ПегасисR следует применять с осторожностью.
При лечении ПегасисомR, как и другими интерферонами, отмечались случаи гипо- и гипергликемии.
Применению альфа-интерферонов сопутствовало обострение псориаза. Больным псориазом ПегасисR следует назначать осторожно, а при обострении заболевания рассмотреть вопрос об отмене препарата.
В ходе терапии ПегасисомR, как и другими альфа-интерферонами, описана легочная симптоматика, в том числе, одышка, легочные инфильтраты пневмония и пневмонит, в том числе, с летальным исходом. При наличии персистирующих или нарастающих легочных инфильтратов или нарушения функции легких препарат следует отменить.
В редких случаях после лечения альфа-интерферонами описана офтальмологическая патология, включая кровоизлияния в сетчатку, ватные экссудаты, закупорку артерий или вен сетчатки. Любой пациент, предъявляющий жалобы на ухудшение остроты или сужение полей зрения должен пройти офтальмологическое обследование.
Лабораторные анализы
До начала лечения ПегасисомR всем больным рекомендуется пройти стандартные общие клинические и биохимические анализы крови. В ходе терапии общие клинические анализы крови необходимо повторять каждые 2 недели, а биохимические - каждые 4 недели; периодически следует проводить дополнительные анализы.
ПегасисR можно назначать при следующих лабораторных показателях: число тромбоцитов > 90 000 клеток в 1 мкл (у больных с циррозом или переходом в цирроз - 75000 клеток в 1 мкл), абсолютное число нейтрофилов (АЧН) > 1500 клеток в 1 мкл, уровень креатинина в сыворотке менее, чем в 1.5 раза выше верхней границы нормы, концентрации ТТГ и Т4 в пределах нормы или функция щитовидной железы адекватно контролируется.
Терапии ПегасисомR сопутствует снижение как общего числа лейкоцитов, так и АЧН, что обычно происходит в первые 2 недели терапии (см. 'Побочное действие'). В клинических исследованиях дальнейшее снижение форменных элементов отмечалось редко. При снижении АЧН до уровня менее 750 клеток в 1 мкл рекомендуется уменьшить дозу препарата (см. 'Способ применения'). У больных с АЧН менее 500 клеток в 1 мкл препарат следует отменить до тех пор, пока АЧН не повысится до уровняболее 1000 клеток в 1 мкл. В клинических исследованиях ПегасисаR уменьшение АЧН было обратимым после уменьшения дозы или отмены препарата. Хотя повышение температуры может быть обусловлено гриппоподобным синдромом, часто отмечающимся на фоне интерферонотерапии, необходимо исключать и другие причины лихорадки, особенно у больных с нейтропенией.
Лечению ПегасисомR сопутствовало снижение числа тромбоцитов, которое после лечения возвращалось к исходному уровню (см. 'Побочное действие'). При снижении числа тромбоцитов до уровня менее 50000 клеток в 1 мкл рекомендуется уменьшить дозу препарата, а при снижении до уровня 25000 клеток в 1 мкл - отменить препарат (см. 'Способ применения').
При лечении альфа-интерферонами, включая ПегасисR, описано нарушение функции щитовидной железы или ухудшение течения имеющихся заболеваний щитовидной железы. Если нарушения функции щитовидной железы не поддаются адекватной коррекции, необходимо отменить препарат.
Как и при лечении другими альфа-интерферонами, у некоторых пациентов в ходе терапии ПегасисомR отмечалось выраженное повышение уровня триглицеридов в сыворотке. Прежде чем корректировать дозу, необходимо начать диетические мероприятия или назначить медикаментозную терапию, с учетом концентрации триглицеридов натощак. После отмены ПегасисаR гипертриглицеридемия быстро исчезает.
Беременность и лактация
Влияние ПегасисаR на фертильность не изучалось. При назначении ПЭГ-интерферона альфа-2а, как и других альфа-интерферонов, самкам обезьян отмечалось удлинение менструального цикла, сопровождавшееся снижением и более поздним наступлением максимальных концентраций эстрадиола и прогестерона. После отмены препарата менструальный цикл нормализовался.
Влияние ПЭГ-интерферона альфа-2а на фертильность мужчин не изучалось. Однако, введение интерферона альфа-2а в дозах до 25 х 106 МЕД/кг в сутки в течение 5 месяцев не влияло на фертильность самцов макак-резус.
Тератогенные эффекты ПегасисаR не изучались. Применение интерферона альфа-2а приводило к достоверному увеличению числа спонтанных абортов у макак-резус. У потомства, рожденного в срок, никаких тератогенных эффектов не отмечалось. Однако, при лечении ПегасисомR, как и другими альфа-интерферонами, женщинам детородного возраста следует порекомендовать эффективные методы контрацепции.
Безопасность применения препарата при беременности у человека не установлена, поэтому при беременности ПегасисR следует назначать только в том случае, если потенциальные преимущества для матери превышают возможный риск для плода.
Неизвестно, выводится ли ПегасисR или компоненты препарата с грудным молоком. Поскольку с грудным молоком выводятся многие препараты, необходимо соблюдать осторожность при назначении ПегасисаR кормящим матерям. Влияние ПегасисаR, попавшего в организм грудного ребенка перорально с молоком матери, не изучалось.
Влияние на способность к вождению автомобиля и работе с машинами и механизмами.
Больных, у которых развивается головокружение, сонливость, спутанность сознания и слабость, следует предостеречь от вождения автомобиля или работы с машинами и механизмами.
Взаимодействия
В продолжающихся клинических исследованиях по комбинированной терапии ПегасисомR и рибавирином никаких фармакокинетических взаимодействий между этими препаратами не отмечалось.
Альфа-интерфероны могут повлиять на процессы окислительного метаболизма, снижая активность ферментов печеночной микросомальной системы цитохрома Р450. Однако у здоровых мужчин подкожное введение ПегасисаR в дозе 180 мкг 1 раз в неделю в течение 4 недель не оказывало никакого влияния на фармакокинетику мефенитоина, дапсона, дебризохина и толбутамида; следовательно, у здоровых мужчин лечение ПегасисомR не влияет на метаболическую активность in vivo изоферментов системы цитохрома Р450 3А4, 2С9, 2С19 и 2D6.
В том же исследовании отмечалось увеличение площади под кривой 'концентрация-время' (AUC) теофиллина, являющегося маркером активности изофермента 1А2 циторома Р450, примерно на 25%. ПегасисR является умеренным ингибитором активность изофермента 1А2 цитохрома Р450. У больных, одновременно получающих теофиллин и ПегасисR, необходимо контролировать концентрации теофиллина в сыворотке и проводить соответствующую коррекцию дозы теофиллина.
Передозировка
Описаны случаи передозировки ПегасисаR, заключавшиеся во введении препарата в течение двух дней подряд (без соблюдения недельного интервала) и в ежедневном введении на протяжении одной недели (суммарная доза 1260 мкг в неделю). Каких-либо необычных, серьезных и влияющих на лечение нежелательных явлений не было ни у одного из этих пациентов. В клинических исследованиях при раке почки и хроническом миелолейкозе препарат вводили в дозах до 540 и 630 мкг в неделю. Признаками токсичности, ограничивающими дальнейшее применение в этих дозах, были слабость, повышение активности печеночных ферментов и нейтропения, которые могут возникнуть и при лечении обычными интерферонами.
Особые указания
Обращение с препаратом
Перед введением парентеральные препараты, если это позволяет форма выпуска и упаковка, необходимо осматривать на предмет посторонних примесей и изменения цвета.
Если препарат используется амбулаторно, больному необходимо выдать устойчивый к проколам иглой контейнер для хранения использованных шприцев и игл. Больных следует тщательно инструктировать о важности правильного хранения и уничтожения использованных материалов и предостерегать от повторного использования любых игл и шприцев. Заполненный контейнер следует уничтожать в соответствии с указаниями врача.
Несовместимость
Нельзя смешивать ПегасисR с другими препаратами.
Форма выпуска и упаковка
Флаконы с разовой дозой 135 мкг 1или 4 флакона в упаковке
Флаконы с разовой дозой 180 мкг 1, или 4 флакона в упаковке
Срок годности 2 года. Препарат не следует использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Условия хранения
Хранить в холодильнике при температуре 2-8°С, в защищенном от света месте. Не замораживать, не встряхивать.
Хранить в недоступном для детей месте.
Условия отпуска из аптек
Отпускается по рецепту врача.
Производитель
Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд.
